Препараты ингибиторы (блокаторы) ароматазы

Механизм каталитического действия ароматазы

Биосинтез стероидных гормонов происходит главным образом на микросомах и сводится к реакциям гидроксилирования их стероидных предшественников, приводящим к отщеплению алифатических радикалов и образованию полярных продуктов, а также к дегидрогеназным реакциям, обеспечивающим взаимопревращения гидроксильных и кетогрупп . Реакции гидроксилирования осуществляют изоформы цитохрома Р-450, являющиеся конечным пунктом микросомальной цепи переноса электронов . Акцептируя электроны, изоформы цитохрома Р-450 осуществляют гидроксилирование субстрата. Цепь переноса электронов к каталитическому центру ферментов может включать различные компоненты, на основании чего цитохромы Р-450 делятся на четыре основных класса . Ароматаза является представителем четвертого класса изоформ цитохрома Р-450, акцептирующим электроны от НАДФН+Н+ при участии НАДФН+Н+-зависимой цитохром P-450-pe- дуктазы .

На рис. 4 представлен механизм каталитического гидроксилирования субстрата, являющийся общим для всех изоформ цитохрома Р-450 независимо от состава цепи переноса электронов. Он включает следующие основные этапы . Геминовое железо, находясь в окисленном состоянии (Fe3+), акцептирует один электрон от НАДФН+Н+, приобретая степень окисления Fe2+. Восстановившись, железо передает электрон кислороду, в результате чего последний превращается в супероксидный радикал , способный взаимодействовать с Fe3+ в составе цитохрома Р-450. После связывания Fe3+ с супероксидом образуется неустойчивый комплекс FeOO-, который протонируется с образованием FeOOH. Второй электрон, поставляемый НАДФН+Н+-зависимой цитохром Р-450- редуктазой, разрушает пероксидную связь в составе комплекса FeOOH с образованием радикала FeO* и гидроксил-аниона, акцептирующего протон с образованием воды. Радикал FeO* акцептирует водород от гидроксилируемого участка стероидной молекулы с образованием стероидного радикала и FeOH. Далее образовавшийся стероидный радикал, отнимая гидроксил от геминового железа цитохрома Р-450, превращается в гидроксилированный стероид, а каталитический центр цитохрома Р- 450 готов к приему новых электронов и гидроксилированию следующей молекулы субстрата. Механизм каталитического действия ароматазы, включающий несколько процессов гидроксилирования, идущих по описанной выше схеме, представлен на рис. 5. На схеме отражены пути переноса электронов, протонов и кислорода, а также изменения валентности железа. Данная схема была впервые предложена S. Graham-Lorence и соавт. .

Рак молочной железы и гормонотерапия

Случаи, когда при онкологии молочной железы применяется гормонотерапия, это:

  • Адъювантный (дооперационный) режим;
  • Неоадъювантный (послеоперационный режим);
  • Люминальный подтипы (экспрессировка рецепторов прогестерона и эстрогена);
  • Ранние стадии болезни;
  • Распространенные стадии болезни.

Гормоны-антиэстрогены

Многие гормональные препараты действуют примерно одинаково. Гормоны связываются с эстрогенными рецепторами и начинают блокировать действие эстрогена.

Препарат тамоксифен есть в таблетках, курс его применения длителен, прием – ежедневный. В качестве побочных эффектов можно назвать приливы. Их появление можно купировать отказом от алкоголя, табака, занятиями спортом, отсутствием стрессов. Если результата нет, то применяют препараты, понижающие давление, антидепрессанты, противосудорожные лекарства.

Тамоксифен вступает во взаимодействие с некоторыми препаратами, поэтому перед их совместным принятием надо проконсультироваться у врача.

Другой побочный эффект – гиперплазия эндометрия в период менопаузы у женщин. Антиэстрогены блокируют гормоны в молочной железе, но в эндометрии те, наоборот, начинают вырабатываться больше. В случае появления выделений нужно поменять препарат, чтобы не развился рак эндометрия.

Другое осложнение при антиэстрогенах – тромбоэмболия. Если болят ноги, грудная клетка, наличествует кашель, то нужно обратиться к врачу и прекратить прием препарата.

Другая побочка – генитоуритальный синдром: может снижаться либидо, возникает депрессия.

Антагонисты эстрогенных рецепторов

Антагонист этого гормона – фулвестрант. Он разрушает эстроген, схож с ним, но не активен, как он.

Побочные эффекты при менопаузе отсутствуют.

Другие побочные явления: приливы, головная боль и недомогание.

Препарат вводится раз в месяц (исключая первый месяц, когда делаются две инъекции).

Ингибиторы ароматазы

Данные вещества воздействуют на ароматазу, фермент, способствующий образованию эстрагенов.

Ингибитор назначается в менопаузе или при оварильной суспензии дополнительного типа.

Принимаются таблетки каждый день на протяжении длительного времени.

Побочные эффекты – это боли в мышцах, суставах, сердечно-сосудистые заболевания, костные переломы, повышение холестирина.

Если функцию яичников нужно сохранить, то назначают овариальную суспензию.

Побочные эффекты при приеме этих препаратов: приливы, слабость, лишний вес.

Делаются инъекции внутримышечно и подкожно также раз в месяц, есть формы, которые делаются раз в три месяца.

Побочные эффекты

Негативные реакции организма на воздействие препарата связаны с антиэстрогенным эффектом «Тамоксифена». Дозировка на ПКТ должна соблюдаться неукоснительно. В противном случае могут возникнуть различные побочные реакции (сыпь, повышение температуры тела, головокружение, тошнота). Возможны отеки конечностей и острые боли в позвоночнике, запоры. В редких случаях экспертами было зафиксировано снижение либидо у спортсмена, сонливость, повышенная утомляемость, депрессивность.

Превышение допустимой дозы препарата негативно отображается на работе центральной нервной системы, что влечет за собой существенное ухудшение зрения:

  1. Кератопатия. Поражение роговицы, которое напрямую связано с изменением прозрачности глаза.
  2. Катаракта. Частичное или полное помутнение хрусталика.
  3. Ретробульбарный неврит. Для патологии характерно воспаление зрительного нерва.
  4. Ретинопатия. Болезнь поражает сетчатку глаза.

Неправильный прием «Тамоксифена» после курса стероидов может негативно отразиться на работе пищеварительной системы. В этом случае возникают следующие побочные реакции:

  1. Расстройство желудочно-кишечного тракта.
  2. Сильная тошнота и сухость во рту.
  3. Инфильтрация печени, гепатит.
  4. Снижение аппетита.

Экземестан

Из описываемой триады прямых ИА, Экземестан единственный обладает стероидным происхождением (схож с андростендионом). Экземестану не не присущи ни эстрогенные, ни прогестагенные эффекты, однако ему свойственна небольшая андрогенная активность, не оказывает влияния ни на секрецию кортизола, ни альдостерона. Подобно другим ИА вызывает рост гонадотропных гормонов (даже при приёме небольших дозировок).

В Спорте используется как средство для блокирования эстрогенных побочных явлений, для борьбы с появившимися признаками гинекомастии используются дозировки 25 мг в день, профилактика же требует 12,5-25 мг через день. Максимальная концентрация препарата после приёма проявляется спустя 2 часа после приёма, его абсорбция (в отличии от предыдущих двух препаратов) улучшается на 40% если приём происходит после еды.

Анастрозол

Является одним из самых используемых ИА в практике современного бодибилдинга для подавления эстрогенообусловленных побочных эффектов ввиду приёма АС. Представляет собой селективный ингибитор ароматазы третьего поколения. Данный антиэстроген появился на рынке фармакологии относительно недавно (в середине 90-х годов XX века), для целей лечения рецепторо-положительного диссеминированного рака груди у женщин.

Является очень эффективным средством для торможения ароматизации (превращения в эстрогены) даже высоких доз АС (таких как все виды тестостеронов, метилтестостерон, и в случае высокой чувствительности к эстрогенам – болденон). Однако обратная сторона блокирования активности эстрогенов это повышение ЛПНП, что не только повышает риск развития атеросклероза ведя к развитию сердечно-сосудистых патологий, но и приводит к повышению плотности клеточных мембран, уменьшая эффективность попадания молекул АС внутрь клетки, так же снижается потенциал набора мышечной массы, так как в присутствии эстрогенов прирост мышечной массы происходит быстрее и больше. {banner_st-d-1}

Данный препарат используется либо в случае проявления первых признаков гинекомастии (тогда принимается 1 мг в сутки до подавления возникших признаков) либо в качестве профилактики возможных эстрогенных побочных эффектов (тогда 500 мкг через день). Приём происходит до еды, запивая необходимым количеством воды, максимальная концентрация достигается в течение 1-2 часов после потребления.

Перспективы изучения энзимологии ароматазы и регуляции ее активности

Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что в настоящее время существует значительная база экспериментальных данных по структурной организации, биосинтезу и регуляции активности ароматазы. Исследовано действие поллютантов окружающей среды на ароматазную активность, разработан целый комплекс терапевтических мер, направленных на коррекцию ароматазной активности. Данные о высокоспецифичном и, возможно, необратимом изостерическом ингибировании ароматазы рядом соединений раскрывают новые перспективы в плане поиска природных и неприродных фармакологических агентов, подавляющих ароматазную активность.

Летрозол

Является не на столько популярным средством как Анастрозол, был так же создан для клинического использования для высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей ароматазы. Таким образом представляет собой одно из самых эффективных средств борьбы с высоким уровнем эстрогена в организме.

Использование данного ИА в дозах от 100 мкг до 5 мг может подавлять эстрадиол и эстрон в пределах от 75 до 95%. Специфика использования данного препарата (во всяком случае у женщин, а у мужчин подобный механизм исключён и наоборот вызывает оч резкий рост ЛГ и ФСГ) состоит в том, что его приём не вызывает повышения уровня тестостерона (так как уровни ЛГ и ФСГ остаются на тех же уровнях), что позволяет женщинам принимать Летрозол без риска вирилизации (в ходе терапии). Не наблюдается изменений активности синтеза Т3 и Т4, либо липидного профиля, так же не было замечено изменений в частоте возникновения инфарктов и инсультов, что подразумевает возможность приёма Летрозола людьми с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Препарат очень быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, после чего его биодоступность в организме будет составлять почти 100%. Принимать Летрозол лучше до еды, так как пища уменьшает усвояемость препарата, приём натощак позволяет получить максимальную концентрацию уже через час, после приёма пищи через два часа.

В случае терапии раковых заболеваний приём препарата осуществляется ежедневно в дозе 2,5 мг в течение 4-х лет подряд, однако в практике спорта для купирования проявляющихся признаков высокого уровня эстрогенов доза будет составлять 2,5 мг в день в течение двух недель после чего можно принимать профилактическую дозу 0,5-1,25 мг через день.

Поделитесь в социальных сетях:FacebookTwitterВКонтакте
Напишите комментарий